정상적인 사춘기 발달: 내분비학적 기초

2011년 AAP 리뷰 

1. 사춘기의 정의 및 특징 

• 사춘기는 아동이 청소년으로 발달하는 단계임 .
  • 이 시기에는 생식세포가 성숙함 .
  • 생식샘 호르몬이 분비됨 .
  • 이차 성징 및 생식 기능이 발달함 .
• 청소년기는 사춘기와 비슷하게 쓰이지만, 더 넓은 의미로 사용됨 .
  • 인지적, 심리적, 사회적 변화를 포함함 .
• 주요 용어는 다음과 같음:
  • Thelarche: 유방 발달이 시작되는 것 (에스트로겐 효과) .
  • Pubarche: 음모 발달이 시작되는 것 (안드로겐 효과) .
  • Menarche: 월경이 시작되는 것 .
  • Spermarche: 정액에서 정자가 나타나는 것 .
  • Gonadarche: 생식샘 기능이 시작되는 것 (성호르몬 생성) .
  • Adrenarche: 부신 안드로겐 생성이 시작되는 것 (음모 발달에 기여) .

2. 사춘기를 조절하는 호르몬 축: HPG Axis 

• 정상적인 사춘기는 시상하부-뇌하수체-생식샘 축(HPG axis)의 활동으로 발생함 .
  • 이 축은 지속적이고 성숙한 활동을 보임 .
• HPG axis의 주요 호르몬은 다음과 같음:
  • 시상하부: GnRH (성선자극호르몬 방출 호르몬)를 분비함 .
  • 뇌하수체: LH (황체형성호르몬)와 FSH (난포자극호르몬)를 분비함 .
  • 생식샘: 안드로겐, 에스트로겐, 인히빈, 생식세포를 생성함 .
• GnRH는 시상하부 신경세포에서 박동성으로 분비됨 .
• GnRH 분비에 반응하여 뇌하수체에서 LH와 FSH가 박동성으로 분비됨 .
• LH는 주로 생식샘의 간질세포에 작용하여 안드로겐 생성을 자극함 .
• FSH는 주로 난포/세관 구획에 작용함 .
  • 안드로겐 전구체로부터 에스트로겐을 생성함 .
  • 인히빈과 생식세포 생성을 자극함 .
• 생식샘의 두 구획은 부신 분비 조절 기전을 통해 협력적으로 작용함 .

3. HPG Axis 활동의 발달 단계 

• HPG axis는 태아기, 신생아기, 성인기 세 발달 단계에서 활동함 .
  • 사춘기는 성숙한 기능으로 전환되는 시기임 .
• 태아기:
  • 첫 삼분기 동안 HPG axis가 확립됨 .
  • 정상적인 음경 크기 및 고환 하강에 기여함 .
  • 임신 후반기에는 태반의 높은 에스트로겐에 의해 활동이 억제됨 .
• 신생아기:
  • 모체 에스트로겐 철수 후 사춘기 수준으로 즉시 기능함 .
  • 생식기 성장, 여드름, 일시적인 유방 발달에 기여함 (신생아의 미니 사춘기) .
• 아동기:
  • 신생아기 말에 중추신경계 억제 하에 들어감 .
  • 특히 여아에서 상대적으로 비활성 상태를 유지함 .
• 사춘기:
  • 중추신경계 억제가 약해지면서 후기 사춘기 전기에 다시 활동이 증가함 .
  • 사춘기 내내 활동 속도가 빨라짐 .

4. 부신 안드로겐 생성 (Adrenarche) 

• Adrenarche는 부신 안드로겐 생성이 다시 시작되는 것을 의미함 .
• 태아 부신 피질의 태아 구역은 임신 중 태반 에스트로겐 형성을 위한 주요 기질인 DHEAS를 많이 분비함 .
  • 이 태아 구역은 출생 후 몇 달 안에 퇴화함 .
• Adrenarche는 아동기 중반에 부신 피질의 망상대가 발달하면서 시작됨 .
• 망상대는 ACTH에 반응하여 17-케토스테로이드를 만들 수 있음 .
  • 코르티솔은 만들지 못함 .
  • DHEAS가 이 경로의 주요 최종 산물임 .
• 아동기 중반부터 성인기까지 DHEAS 수치가 점진적으로 상승함 .
  • 이는 사춘기 생식샘 안드로겐 생성 시기와 거의 일치함 .
  • 하지만 HPG axis의 사춘기 성숙과는 독립적인 불완전한 사춘기 측면임 .
• 부신은 다음과 같이 DHEAS를 분비함:
  • 아동 및 여성에서 90% 이상을 분비함 .
  • 성인 남성에서 70% 이상을 분비함 .
• 부신은 다음과 같이 테스토스테론을 생성함:
  • 여성에서 50%를 생성함 .
  • 남성에서 10% 미만을 생성함 .
• 부신 안드로겐 농도는 다음과 같이 변화함:
  • 약 5세 이후 아포크린 냄새와 경미한 여드름을 자극할 정도로 증가함 .
  • 약 10세 이후 음모 성장을 자극함 .

5. 사춘기 호르몬과 성장 호르몬/인슐린 유사 성장 인자-I 축의 상호작용 

• 뇌하수체 GH 분비는 사춘기 동안 성호르몬에 반응하여 증가함 .
• GH 증가는 후기 사춘기에 인슐린 유사 성장 인자-I 농도를 성인보다 높은 수준으로 높임 .
• 사춘기 성장 급등의 절반은 성호르몬의 직접적인 골단 성장 효과 때문임 .
  • 나머지 절반은 GH 자극 때문임 .
• GH는 생식샘 성장 및 이차 성징에 대한 성호르몬 효과에 필수적임 .
• 예를 들어, 선택적 GH 저항성은 다음과 같은 특징을 보임 .
  • 작은 고환 및 음경 .
  • 빈약한 유방 및 음모 발달 .
  • 사춘기 성장 급등의 부재 .

6. 사춘기 시작 및 진행 조절 

• 사춘기에는 단일한 '방아쇠'가 없음 .
• 사춘기는 GnRH 신경세포에 억제 및 자극 신호를 보내는 중추신경계 발달 프로그램의 성숙으로 발생함 .
  • 이는 GnRH 박동성의 점진적인 증가를 가져옴 .
• 사춘기는 성호르몬에 의한 음성 피드백에 대한 신경내분비계의 민감도 변화와 관련이 있음 .
• 아동기 중반에 중추신경계 억제로 GnRH 분비 활동이 낮을 때, 미량의 성호르몬에 의해 억제됨 .
• 사춘기 동안 중추 활성화가 증가하면서 성호르몬이 음성 피드백 효과를 발휘하기 전에 성인 농도로 상승할 수 있음 .
• 주요 GnRH 억제 시스템은 GABAergic 및 opioidergic임 .
• 주요 흥분 시스템은 글루타메이트 및 키스펩틴을 포함함 .
  • 신경교 세포가 GnRH 분비를 촉진함 .
• 키스펩틴은 시상하부 신경펩티드임 .
  • GnRH 신경세포에 위치한 GPR54를 통해 사춘기 GnRH 방출의 중요한 신호로 작용함 .

7. 사춘기 시기 결정 요인 

• 사춘기 시기 변이의 최소 절반은 유전적으로 결정됨 .
  • 민족성도 한 요인임 .
• 다음과 같은 요인들이 사춘기 과정에 영향을 미침 .
  • 성호르몬 .
  • 환경 화학 물질 .
  • 다양한 신체 자극 (영양, 성장 호르몬/인슐린 유사 성장 인자 시스템, 갑상선 호르몬) .
  • 전반적인 건강 상태 .
• 사춘기 및 골격 성숙은 공통적인 신체 결정 요인을 갖는 것으로 보임 .
• 아동은 일반적으로 사춘기 골 연령에 도달했을 때 사춘기에 진입함 .
  • 사춘기 단계는 일반적으로 역 연령보다 골 연령과 더 잘 상관관계가 있음 .
• 예를 들어, 다음과 같은 특징을 보임 .
  • 유방 발달 시작은 일반적으로 약 10세의 골 연령에 발생함 .
  • 월경 시작은 약 12.5세의 골 연령에 발생함 .
  • 이는 아동의 실제 나이와는 상관없음 .

8. 영양과 사춘기 

• 정상적인 생식 기능 시작 및 유지를 위해서는 최적의 영양이 필수적임 .
• 사춘기 발달의 체중 관련 방아쇠로서 임계량의 체지방이 필요하다는 가설이 있음 .
  • 이 가설은 체중이 역 연령이나 키보다 사춘기 성장 및 월경 시작과 더 잘 상관관계가 있다는 발견에서 비롯됨 .
• 아동기 초기부터 중반까지가 체중이 사춘기 시작에 영향을 미치는 중요한 시기일 수 있음 .
• 사회경제적 조건과 관련된 최적 이하의 영양은 저개발 국가에서 사춘기 지연의 중요한 요인임 .
• 반대로, 비만은 미국 여아에서 사춘기 시작을 앞당기는 중요한 요인임 .

9. 렙틴의 역할 

• 렙틴은 지방 세포에서 분비되는 호르몬임 .
  • 영양과 생식 능력 달성 및 유지 사이의 중요한 연결 고리인 것으로 보임 .
• 렙틴은 시상하부에 작용하여 식욕을 줄이고 성선자극호르몬 분비를 자극함 .
• 렙틴 결핍은 비만과 성선자극호르몬 결핍을 유발함 .
• 혈중 렙틴 농도는 아동기 및 사춘기 내내 상승함 .
  • 여아에서 남아보다 높은 수치에 도달함 .
• 렙틴 임계값 달성은 영양 저장량이 GnRH 박동 생성기의 성숙한 기능에 충분하다는 신호임 .

따라서 사춘기를 허용함 .

10. 정상 사춘기의 호르몬 변화 

여아, 남아에서 수면과 연관된 호르몬의 박동성분비 특징

• 사춘기의 첫 번째 호르몬 변화는 뇌하수체 성선자극호르몬 세포에 의한 LH의 박동성 분비의 수면 관련 증가임 .
  • FSH는 병행하여 분비되지만 상대적으로 덜 증가함 .
• 사춘기 초기에는 독특한 일주기 변동이 발생함 .
  • 낮 동안 LH 분비는 거의 없음 .
  • 수면 중 박동성 분비가 크게 증가함 .
• 야간 LH 분비에 반응하여 생식샘 성호르몬 분비 패턴은 성별에 따라 다름 .
  • 난소 에스트라디올 분비는 낮에 최고조에 달함 .
  • 고환 테스토스테론 분비는 수면 중 즉시 최고조에 달함 .
• 여아의 사춘기 호르몬 분비는 사춘기 초기부터 임상적으로 눈에 띄지 않게 주기적임 .
• 사춘기가 진행됨에 따라 LH 분비는 낮 시간까지 더 오래 지속됨 .
• 월경 시작 후에는 이러한 일주기 변동이 더 이상 존재하지 않음 .
• 성인 성호르몬 농도는 깨어날 때 가장 높은 경미한 일주기 변동을 보임 .

11. 성호르몬의 작용 및 효과 

• 두 성선자극호르몬은 각각 특정 생식샘 세포 유형에 주로 작용함 .
  • LH:
    • 난소의 간질세포(협막 세포)에 작용하여 에스트라디올의 안드로겐 전구체를 형성함 .
    • 고환의 간질세포(라이디히 세포)에 작용하여 테스토스테론 자체를 분비함 .
  • FSH:
    • 난소(과립막 세포) 및 고환(세르톨리 세포)의 성삭 유도체에 작용함 .
    • 생식세포 형성 및 생식샘 성장을 자극함 .
    • 과립막 세포에서 아로마타제를 강력하게 자극하여 협막 안드로겐으로부터 에스트라디올을 형성함 .
• 생식샘이 성선자극호르몬 자극에 점점 더 민감해짐에 따라 성장하고 성호르몬을 꾸준히 증가된 속도로 분비함 .
• 사춘기 전 범위를 넘어 상승한 후 3년 이내에 다음과 같은 변화를 보임 .
  • 에스트라디올은 매년 평균 20 pg/mL 증가하여 성인 중반 범위에 도달함 .
  • 테스토스테론은 매년 평균 100 ng/dL 증가하여 성인 하위 범위에 도달함 .
• 이러한 호르몬 증가는 여아에서 양성 피드백으로 절정에 달함 .
  • 난소가 충분한 에스트로겐 분비 수준을 통해 배란 준비가 되었음을 신호할 때 발생함 .
  • 이는 여성 신경내분비계가 LH의 중간 주기 급증을 분비할 수 있게 됨을 의미함 .

12. 성호르몬의 신체적 효과 

• 에스트로겐은 다음과 같은 여성 표적 조직을 자극함 .
  • 여성 생식기 (예: 자궁내막 성장, 자궁경부 점액 분비) .
  • 유방 .
• 안드로겐은 다음과 같은 남성 표적 조직을 자극함 .
  • 성모 .
  • 피지선 .
• 둘 다 성욕과 기능을 자극함 .
• 둘 다 성장 호르몬을 통해 직간접적으로 사춘기 성장 급등에 기여함 .
• 둘 다 골단 성장 및 골단 성숙을 직접적으로 자극함 .
  • 이는 골 연령 방사선 사진 및 최대 골량 축적으로 측정됨 .
• 그러나 골격 성장에 대한 일부 효과는 다름 .
  • 안드로겐은 더 넓은 뼈를 담당함 (사춘기 목소리 변화를 설명하는 후두 확대) .
  • 에스트로겐은 궁극적으로 골단 융합에 필요하며 골 흡수를 더 강력하게 억제함 .
• 둘 다 다양한 다른 신체 조직의 성장에도 영향을 미침 .
• 사춘기 동안 에스트로겐은 지방 생성 및 하체 지방 분포를 촉진함 .
• 대조적으로, 안드로겐은 일반적으로 지방 분해성이지만 내장 지방 저장 발달을 선호함 .
  • 근육 발달을 촉진함 .
• 따라서 여아와 남아에서 사춘기 동안 체질량 지수의 유사한 증가는 체성분 차이 때문임 .
  • 여아는 체지방 비율이 높음 .
  • 남아는 제지방량이 높음 .

13. 월경 주기 

• 월경 주기는 난소 난포의 주기적인 성숙으로 발생함 .
  • 이는 성호르몬, 특히 에스트라디올과 프로게스테론의 주기적인 변화를 초래함 .
  • 이는 성선자극호르몬 농도의 주기적인 변화를 유도함 .
• 이 월별 변동의 목표는 잠재적인 수정을 위해 배란 시점까지 하나의 우세한 난포를 선택하고 육성하는 것임 .
• 정상적인 평균 28일 주기는 두 단계로 구성됨 .
  • 난포기: 기간 변동이 있으며, 성숙 시 평균 14일임 . 월경 시작과 함께 시작되며, 배란을 유도하는 중간 주기 LH 급증으로 절정에 달함 .
  • 황체기: 14 ± 1SD일이며, 배란 주기에서만 발생함 . 빈 난포가 황체를 형성하여 시작됨 .
• 황체기에는 프로게스테론이 꾸준히 증가하여 며칠 동안 매우 높은 수준으로 유지됨 .
  • 에스트라디올도 적지만 상당한 증가를 보임 .
• 황체에서 분비되는 프로게스테론과 에스트라디올은 잠재적인 임신을 위해 자궁내막층을 유지함 .
• 임신이 발생하지 않으면 (hCG 증가 없음), 황체 수명이 다함 .
  • 여성 성호르몬이 철수되고, 이어서 자궁내막 탈락 및 월경 출혈이 발생함 .

14. 사춘기 호르몬 농도 평가 

그룹	LH (IU/L)	FSH (IU/L)	에스트라디올 (pg/mL)	TT (ng/dL)	DHEAS (㎍/dL)
사춘기 전 1~5세	<0.3	<4.0	<10	<20	5~40*
사춘기 전 6~9세					~70*
월경 전 여아	1.0~12	13~44	35~130	15~59	75~255
월경 후 여아	2.0~11	1.0~12	20~85	<60	100~460
성인 남성*	1.4~9.0	1.0~9.2		300~950	100~460

• 사춘기 호르몬 농도 평가는 신뢰할 수 있는 호르몬 검사와 일주기 변화 및 주기적 변화 고려가 필요함 .
• 사춘기 초기 아동은 사춘기 전 아동보다 평균 호르몬 농도가 높지만, 성인보다 훨씬 낮음 .
• 구세대 다클론 항체 기반 성선자극호르몬 방사선면역측정법은 사춘기 장애 진단에 충분한 민감도와 특이성을 갖지 못함 .
• 최신 다채널 플랫폼 검사는 LH 및 FSH에 대해 0.1~0.15 U/L의 민감도를 보여 일반적으로 적합함 .
  • 이러한 플랫폼 검사는 DHEAS 검사에도 신뢰할 수 있음 .
• 플랫폼 검사는 사춘기 아동 및 여성에게 정상적인 낮은 테스토스테론 및 에스트라디올 수치를 측정하는 데 매우 신뢰할 수 없음 .
  • 정확한 방법론으로 검사할 수 없다면, 특히 소아 내분비 전문의와 상의해야 함 .
• 낮 시간 사춘기 호르몬 농도는 일주기 및 주기적 변동으로 인해 사춘기 초기 단계를 정확하게 나타내지 않을 수 있음 .
• 따라서 사춘기 장애 진단을 위해 GnRH 자극 수치가 필요할 수 있음 .
  • GnRH 자극 검사에 대한 약 4.0 U/L 이상의 최고 LH 수치는 사춘기 시작을 나타내는 것으로 제안됨 .

15. 요약 

• 사춘기의 신경내분비 조절은 시상하부-뇌하수체-표적선(생식샘)의 계층 구조를 따름 .
• HPG axis를 아동기 비활성 상태에서 깨우는 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, 새로운 신경내분비 경로가 인식됨 .
• 사춘기 호르몬은 이차 성징 및 생식 능력 성숙뿐만 아니라, 중요한 신경내분비 효과와 성장 및 체성분에 대한 신체 효과를 가짐 .