생각주머니

소변 유기산 검사를 하다보면 신경 전달물질인 트립토판 대사와 세로토닌 대사산물인 5-HIAA의 관계, 그리고 그것이 어떤 것을 의미하는지 고민하게 될때가 많다. 그래서 관련된 논문들을 리뷰하면서 어떤 역할을 하는지 자세히 찾아보고자 한다. 그 첫번째로 아래 논문을 리뷰해본다. 

오늘은 2021년도 International Journal of Molecular Sciences지에 실린 리뷰논문으로서, 트립토판 대사와 장내세균을 통한 장뇌축 관계에 대해 설명한 논문을 리뷰해보고자 한다. 

1. 트립토판 

1.1. 음식물 섭취와 흡수 

트립토판 Tryptophan TPH 

• 필수 아미노산 
• 단백질이 풍부한 음식- 우유,참치,칠면조,귀리,치즈,견과류등에 풍부함
• 주로 식이에 의존하여 섭취
• 지역,문화,식습관, 스트레스, 신체활동정도 에따라 체내 농도가 다름 
• 모유> 분유 , 모유내의 농도역시 지역과 식습관에 따라 다르다 
• 대부분 소장에서 흡수된다. 흡수에 영향을 미치는 다른 요인들 기타 중성아미노산,식이 탄수화물,인슐린
• 혈액내 80-90%는 알부민에 결합되어있으며 나머지만 자유형태로 용해되어있음 
• 중추신경계로는 L-type amino acid transporter(LAT1/Lat1)을 통해 BBB를 통과한다. 
• Murine model에서 Lat1은 뉴론,astrocyte,microglia에 주로 많이 발현되어, 이 세포들의 분포가 TPH의 흡수를 조절하는 제2의 막 역할을 한다. 
• 소장에서 흡수되지 않은 트립토판은 대장에서 장내세균에 의해 대사가 된다. 

1.2. 체내 대사 경로 

1.2.1. 세로토닌 대사경로 

• 트립토판이 세로토닌 생성의 유일한 반응물 
• 90%는 대장에서 일어남 
• 10%는 중추신경계에서 
• Tryptophan hydroxylase가 트립토판이 세로토닌으로 전환되는데 제일 처음일어나며 속도를 결정하는 단계 
• 장내에서 enterochromaffein cell (ECs)에서 TPH1이 발현됨
• 중추신경계와 장신경계에서는 serotonergic neuron에서 TPH2가 발현됨 
• TPH1,2는 트립토판을 중간대사물인 L-t-hydroxytryptophan(5-HTP)로 전환함
• L-amino acid decarboxylase는 5-HTP를 5-HT 혹은 세로토닌으로 전환함 
• 송과체에서 트립토판은 TPH1에 의해 세로토닌으로 전환되고 이것이 멜라토닌으로 전환되며, 멜라토닌은 수면 개시와 일중 리듬의 주요 조절체역할을 함
• 세로토닌은 MAO에 의해  5-hydroxyindole acetaladehyde가 되거 이것이 5-HIAA가되며 이것이 소변으로 배출됨 

1.2.2. 키뉴레닌 경로 

• 트립토판은 키뉴레닌 분해 경로를 통해 산화된다.
• 약 90%의 트립토판은 간에서 이런 방식으로 대사되며 여기에서 TDO에 의해 첫, 속도결정 단계가 진행됨
• 나머지 트립토판은 뇌, 장, 간에서 IDO에 의해 이 경로로 대사됨
• 전염증성 사이토카인, 특히 IFNr가 IDO의 활성을 증가시킴
• corticosteroid는 TDO를 활성시킴 
• 키뉴레닌은 신경 활성 염증성 매개체인 키뉴레닌산 (KA)와 퀴놀린산(QA)로 대사됨
• 중추성 키뉴레닌 대사산물은 국소적으로 생성되고 소량이 BBB를 통과함 
• 이것은 NMDA receptor, glutamate-activated post-synaptic calcium ion receptor에 작용하여, 학습, 기억에 중요한 역할을 하고, 신경과흥분이 일어날때 과흥분됨.
• KA- 글라이신 결합 부위에서 NMDA receptor antagonist 작용, 생리적 농도에서 신경 보호작용을 함
• QA는 microglia에서 생성되고 약한 NMDA agonist로 작용되고, 자유라디칼 생성을 증가시킴으로서 신경 독성 작용을 함.
• KA는 온 몸에서 알파7 nicotinic receptor의 강력한 길항제 
• QA는 니아신과 NAD+로 대사가되고 이것은 결정적인 세포 대사 작용에 매우 중요한 역할을 함 
• 비타민  B6는 P5P의존 대사경로에 중요한 조효소로서 비타민 B6가 부족할 경우 대사산물 농도에 문제가 발생함 

마그네슘 결핍이 주의력 결핍과 자폐증에 미치는 영향에 대해 살펴보겠습니다.

마그네슘 

마그네슘은 350가지 이상의 생화학반응에 관여하고 효소 기능의 75%에 영향을 주는 영양소입니다. 마그네슘은 신경전달기능, 주요 에너지 대사,호르몬대사,단백질 생성과 세포벽기능, 혈압조절, 칼슘대사, 근육기능, 장 기능과 기억력에 매우 중요한 역할을 합니다. 

마그네슘이 부족한 사람들은 신경근육의 흥분성을 경험하게 되는데 이것이 과흥분성, 산만함, 충동성, 근육 경련과 수면의 질 저하로 이어집니다. 마그네슘은 ADHD와 자폐증을 가지고 있는 아이들, 일반 인구에서도 결핍이 흔하게 발견됩니다. 

마그네슘은 신경을 안정시키는 효과가 있습니다. 마그네슘이 부족하면 다음과 같은 증상이 나타날 수 있습니다. 

• ADHD증상 , 과행동, 산만함, 충동성 
• 감정 조절불능, 우울증 포함 
• 인지 문제 
• 불안, 두려움
• 감정 과반응 
• 과민성 
• 공격성
• 자기조절 실패 
• 근육 경련 
• 수면장애
• 깊게 자지 못함 (뒤척거림)
• 악몽, 야경증 
• 기억을 잃음 
• 과도한 한숨, 하품 
• 작은 소리나 빛에 예민해짐 
• 변비 
• 신경근육 과흥분, 쉽게 놀람 
• 경기 

어떤 마그네슘을 사용할 것인가는 장 문제를 같이 치료할 것인지에 따라서 달라집니다. 마그네슘은 형태에 따라서 완하제 효과를 가지기도 합니다. 

• 덜한 하제효과 : chelates, aspartates, glycinates, gluconates 
• 완하제 효과가 있는 것 : citrates, chlorides, sulfate

마그네슘 용량 

• 2-5세 100mg 1-2time/day max 200mg 
• 6-10세 100mg 2-3times/day max 300mg 
• 11세 이상 100-150mg 2-3times/day max 450mg 

주의사항

• 권장용량의 1/4에서 시작하여 1-2일에 걸쳐 서서히 용량을올리세요 
• 마그네슘은 무른변이나 설사를 유발할 수 있습니다. 
• 가능한 부작용을 주의하시고 증상에 따라 양을 조절하세요. 
• 목표한 용량보다 적은 용량에서 증상이 호전된다면, 증량하지 않으셔도 됩니다. 
• 요구하는 용량보다 더 많은 용량이 필요하다면, 의사와 상담하세요. 
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마그네슘 많이 들어있는 음식 

초록색이 들어있는 채소들은 마그네슘이 풍부합니다. 그외 콩, 견과류, 씨앗, 과일에도 많습니다. 입맛이 까다로운 친구들은 마그네슘이 전형적으로 낮을 수 있습니다. 

ADHD와 자폐증이 있는 분들은 특정 음식에 대한 거부가 심하기 때문에 이런 아이들에게 위의 음식을 먹도록 설득하는 일은 쉬운일이 아닙니다. 

저자는 이런경우에 야체와 과일 퓨레를 미트볼, 스파게티소스, 과일 스무디에 섞어서 주라고 권합니다. 이런 트로이안 목마 기술로 아이들에게 필요한 야채와 과일을 먹일 수 있습니다. 

가능한 부작용 

마그네슘의 가장 흔한 부작용은 무른변입니다. 무른변이 생기면 용량을 줄이십시오. 무른변이 마그네슘을 부족하게 만들기 때문에 PO 복용으로 인해 독성이 발생하는 경우는 극히 드믑니다. 마그네슘의 용량은 스스로 조절됩니다. (많아지면 변으로 배설된다는 뜻) 마그네슘으로 인해 부작용으로서 행동에 변화가 일어나는경우 역시 극히 드뭅니다. 물론 어떤 아이들에서는 마그네슘을 캡슐 필러로 사용하는 정도의 소량에서도 마그네슘에 민감하게 반응하는 경우도 있습니다. 그렇기 때문에 마그네슘은 천천히 늘리는 것이 좋습니다. 

마그네슘을 먹는동안 칼슘도 적당히 섭취하는 것이 좋습니다. 마그네슘을 많이 섭취하면 칼슘이 낮아질수 있고 칼슘을 많이 섭취하면 마그네슘이 낮아질수 있습니다. 둘간에 균형을 갖는 것이 중요합니다. 만약, 칼슘이 포함된 음식을 충분히 먹고 있지 않다면 칼슘도 함께 복용하는게 좋겠습니다. 

칼슘의 용량 

• 2-5세 250mg 2times/day max 500mg 
• 6-10세 250mg 3times/day max 750mg 
• 11세 이상 500-600mg 2times/day max 1000-1200mg 

Dr. Arale 의 코멘트 

• 밤에 잠 잘 못자는 친구들이나, 수면의 질이 떨어지는 경우, 피곤한데 밤에 잠 못주무시는 어른들의 경우 많이 씁니다. 
• 안정 안되는 아이들, 불안해서 잠 못자는 친구들, 집중 못하는 친구들에서 가장 먼저 써보기 좋은 보충제입니다. 

나는 비문증이 심하다. 난시도 심하고, 난시중에서도 양안의 난시 축이 거의 90도 정도 기울어져 있어서 자주 어지럼증을 느낀다. 게다가 근시의 시력도 차이가 많이나서 늘상 눈이 피곤하고 특히 컴퓨터처럼 밝은 화면을 보면 그림자가 많이 남는다. 색도 자주 바뀐다. 

내가 시력이 이렇게 문제가 있다는걸 깨달은건 초등학교1학년때였다. 지금처럼 영유아 건강검진이 시행되던때도 아니고 초등학교 들어가서야 신체 검진을 했던 시기였다. 난 모든 사람이 다 왼쪽눈이 안좋은줄 알았다. 지독한 오른손 잡이였던 나는 당연히 눈도 오른쪽이 좋은 건줄 알았다. 한쪽눈을 감고 고개를 까딱거리면 세상이 휘청거려보인다. 난시 덕분이다. 두통도 자주 온다. 특히, 눈이 건조해지는 날씨, 렌즈를 낀날, 눈 주변에 실리콘이 잔쯕 함유된 화장품을 바르는 날엔 더더욱 그렇다. 

진료를 하면서 개개인이 느끼는 통각, 그것을 유발하는 원인이 얼마나 다른지 깨닫게 된다. 더욱 신기한건, 사람들은 자신이 느끼는 감각과 그에 수반하는 감정, 이런것들을 "표준"이라는 틀을 통해 억제하고 통제한다는 것이다. 

대표적인 예로 피로를 느끼는 사람들 중 많은 사람들이 이렇게 말한다.

"저는 하는 일도 없는데 왜 이렇게 피곤한지 모르겠어요" 

혹은 우울감을 느끼는 사람들도 이렇게 말한다.

" 남들도 이정도는 스트레스 받으면서 살지 않나요. 근데 왜 나만 이런 감정을 느끼는지 모르겠어요" 

그래서 "극복"하려고 오랫동안 참고 병원에 온다. 그 피로와 감각들, 감정들이 나만의 것이고 오로지 나만의 것이라는 것을 인지하고, 이해하는데 왜 그렇게 오래걸리는지 모르겠다. 

전세계에서 가장 많은 사람들을 아프게 하고 한번도 겪어본적이 없는 가장 흔한 감기같은 것도 마찬가지다. 어떤 사람은 열이 펄펄 끓고 몸살이 심해도 잘 견디고 약 없이 2-3일이면 거뜬히 일어난다. 또 어떤 사람은 목이 약간 답답하거나 체온이 약간만 올라가도 힘이 들어서 금세 무기력해진다.

소아과 의사인 내게 있어서 가장 흔한 일은, 아이가 열감기를 겪을때 이다. 학령기 전의 아이들은 아직 경험하지 않은 바이러스가 많은 탓에 감기에 자주 걸린다. 그렇다고 모든 아이들이 감기에 항상 걸리는 것도 아니고, 어떤 아이들은 감기에 걸려도 별일 없이 지나간다. 

신경 다양성에 대해 이야기하는데, 다른 이야기를 오래한 것 같다. 눈치 챈 이들이 있겠지만, 신경다양성 역시 이와 같은 축에서 볼 수 있다. 상황에 대한 인지, 감각, 이해, 그것에 대한 심리적, 신체적 반응이 모두 다를진데, 이것을 총괄하는 신경이야 말로 가장 다양한 것중 하나가 아닐수 없다. 

신경 다양성을 이야기할때 주로 언급되는 범주의 컨디션은 자폐증,  ADHD, 난독증, 기타 언어장애를 포함한다. 

가장 흔히 언급하는 자폐증에 대해 이야기해보자. 

자폐증은 2013년 DSM-5로 개정되면서 자폐 스펙트럼 장애로 분류가 바뀌었다. 이전에 각 질병의 범주를 나누었던것에 반해 자폐증의 기본 특성을 가지고 있으며, 그외 동반된 다른 질환이나 상태가 있는지를 더하여 필요한 도움을 받을 수 있게 되었다. 

자폐증이 점점 더 증가하는 이유에 대해서  ASD로 바뀌면서 진단기준이 유연해졌고, 넓어졌기 때문이라고 말하는 사람들이 많다. 이것은 진단이 확인 되었을때 사회적으로 줄수 있는 혜택이 많기 때문이고 덕분에 실제로 많은 아이들이 교육과 재활에 도움을 많이 받고 있다.  

최근엔 신경과학의 발달로 자폐증과 기타 신경질환들의 병리에 대해 많은 연구가 이뤄지고 있다. 이전 과학자들은 상상할 수도 없을만큼의 데이타와 가설을 입증하는 결과들이 쏟아지고 있다. 적어도 내가 졸업할때까지 들어본적도 없는 이론들이 나오고 실제 환자에게 적용되고 있는 세상이다. 이것은 눈에 보이는 것이다. 신경 염증이 발생하고 채 발달하지 못한 뇌에 염증이 지속되고 그래서 어느정도 발달 단계를 지나고 나면 더이상 특정 기능이 악화되거나, 그와 동시에 강화되어 어떤 범주의 상태에 이르게 될 것이다. 그리고 그것을 우리가 자폐증이라고 부른다. 또 다른 이야기가 있다. 우울증이나 만성 염증질환이 지속되는 사람의 뇌를 살펴보면 자폐와 비슷한 신경 염증반응을 보인다. 파킨슨이나 알츠하이머같은 퇴행성질환들도 마찬가지 결과를 가져온다. 기존의 과학은 신경염증이 있다면 증상이 모두 같아야한다. 물론 자세히 살펴보면 더 다르겠지만 적어도 자폐증과 파킨슨,알츠하이머는 병리적으로도 비슷하다는 연구결과들이 많다. 

특정 병리가 같은 증상을 만드는 것은 아니다. 어쩌면 우리가 알고 있는 것들은 지나치게 일부일수도 있다. 간질을 앓고 있는 사람이 뇌파에서 모두 경기파가 관찰되는 것이 아니고, 경기파가 있는 사람들이 모두 간질을 앓는 것은 아니다. 

정상이라는 환상이 있다. 현대의학과 과학에서 정상 범주에 드는 것은 정규분포내의 95%안에 드는 것을 말한다. 그것은 키, 몸무게, 지능 등등 인간이 표준화할수 있는 거의 모든 사회현상을 정상과 비정상의 범주안에 넣었다. 94.9999%까지는 정상이고 95.1111%부터는 비정상이라는 것은 상식적이지 않다. 

이제 사람 이야기를 해보자. 

아스퍼거로 유명한 사람들이 몇 있다. 세계적인 환경 운동가, 그레타 툰베리 그녀의 용감하고 결단적인 행보는 결코 그녀의 컨디션과 관계없다고 말할 수 없다. 누가봐도 아스퍼거 같은 일론머스크, 단순한 geek 괴짜 이상으로 그의 행동과 말투는 어딘가 이상하다. 템플 그란딘 교수도 스스로 자폐증 환자이면서, 학문적 업적을 새운 사람도 있다. 

우리가 일반적으로 가지고 있는 자폐증, 아스퍼거증후군, 혹은 발달장애 환자에 대한 이미지는, 항상 도움이 필요하고 사회적, 학문적 업적과는 거리가 먼 삶을 살것이라는 것이다. 어떤 그림이든 그것은 우리의 두려움이 만든 부정적인 것일 가능성이 높다. 자폐증이든,  ADHD든, 아스퍼거든 가정도 꾸리고 잘 살던 성인들이 진단받는 경우가 많은 것을 그 때문이다. 실제로 이 컨디션들은 사회생활에 지장을 주지 않는 경우가 더 많다. 

다양성이라는 단어에 무지개를 먼저 떠올리는 것은 색과 색 사이에 수많은 색이 존재하기 때문이다. 때로는 그 사이에 숨어있는 색들은 이름을 미쳐 가지고 있지 않을수도 있다. 성인이 되어서 진단될정도로 사회, 의사소통 기능에 문제가 없고, 지능에도 문제가 없는 신경다양인들 Neurodivergents과 정상인들 neurotypicals사이에도 우리가 아직 발견하지 못한 더 다른 사람들이 있을지 모를일이다.

신경 다양성이란 다양한 표정, 언어, 인식의 방식, 생활의 방식을 가진 사람들을 "정상"이라는 범주에 맞추려고 재단하지 않고, 있는 그대로 받아들임과 동시에 그들에게 맞는 교육과 자극들을 새롭게 열어주어야한다는 취지의 개념이다. 이 개념이 의사인 나에게 시사하는 바는 실로 크다. 마치 새로운 세상이 열린것과 같다. 나와 눈을 마주치지 않거나, 이상한 표정을 짓는 환자에게 "고칠 병"을 가진사람이라고 말할 필요가 없다는 뜻이다. "평범한 아이들"과 같지 않아서 눈물짓는 아이들에게 아이들의 평범하지 않음을 설명하면서 무조건 슬퍼할 필요가 없다는 뜻이다.

이 이야기가 더 전파되기 위해선 사실, 더 많은 노력이 필요하다. 사실은 막대한 돈이 필요하다. 십수명의 아이들을 상자같은 교실에 가둬놓고 일괄적인 교육을 하는 대신에, 개개인에 맞춰 설명해주고 다른 사고 실험을 할수 있도록 해주려면 더 많은 상상력과, 더 많은 인력과, 더 많은 노력이 필요하다.

한국 사회에선 신경다양성을 말하기 전에, 이미 그외의 다양한 것들에 대해서도 열린마음으로 논할 필요가 있기에 갈 길이 멀어보인다.

적어도 난 이 공부를 하면서, 그리고 같이 살아가면서, 자신있게 말할 수 있다. 나는 이 아이들을 돕고싶다. "정상화 되게 하기 위해서"가 아닌, 그들이 더 행복할 수 있도록, 자신의 삶을 풍요롭게 누릴 수 있도록 돕는 것이 내가 할일이라고.

ADHD, 틱장애, 자폐 스펙트럼 장애와 같은 신경 발달에 영향을 주는 질환들에 대한 접근은 비교적 비슷한 편입니다. 

neuroinflammation이라는 기전에 의해 발생한다고 하여 우울증, 강박증, 파킨슨, 알쯔하이머에도 비슷한 접근을 많이 하는 연구들이 진행되고 있습니다. 

신경 염증 반응이 기전이되는 신경발달 질환들의 가장 큰 특징은 감각 및 정보의 처리 방식의 차이에서 오는 ROS의 발생량이 다르다는 것입니다. 그래서 소모량도 어마어마하고 기본적으로 항산력 자체가 떨어지는 것으로 보입니다. 글루타치온과 같이 몸에서 원래 생성되는 항산화 물질도 외부에서 주입함으로써 치료적효과를 기대할 수 있게 됩니다. 

오늘 연구는 프랑스 해안송 껍질 추출물인 피크노제놀 (발음을 모르겠는데, 국내 출시 상품에 그렇게 나왔네요)을 이용한 ADHD치료 반응의 차이를 플라시보와 비교한 논문입니다. 비교적 초창기(?) 논문이라 2016년에 쓰인 논문과 비교했을때 biochemistry marker가 매우 단순합니다. 결과는 보고형식의 설문지로 선생님들이 작성하는 결과지로 평가하였습니다. 

그룹은 플라시보와 치료, 두개의 그룹으로 나누었습니다. 치료 그룹은 pycnogenol 1mg/kg/day로 복용하였습니다. 빗금이있는 막대가 치료그룹, 빈 막대가 플라시보 그룹입니다. 진료기간 0은 intervention시작전, 1은 한달 후, 2는 치료를 종료하고 한달 후입니다. 막대위에 표시가 되어있는 것이 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 것입니다. 보시면 대부분 치료 그룹에서 한달뒤 증상이 좋아진다고 보고하고 있습니다. 그리고 보충제를 끊고 한달 뒤면 이전과 같은 상태로 돌아갑니다. (이건 장점도 단점도 될수 있을 것 같습니다.) 

저도 처음에 썼던 것이 이거였고 조카에게 30mg/day로 주었을때 (Puritan's pride pycnogenol 30mg) 코너스 척도 부모보고용으로 점수가 현저히 개선되는 것을 확인하였습니다. (이사통에 없어져서 정확한 기록은 없습니다.ㅠㅠ) 그리고 나서 50mg(pureencapsulation) 으로 바꾼후에는 커피에서 티오피로 바뀐느낌이랄까요. 동생이 아들 다시키우는 느낌이라고 했습니다. 제가 보기에도 집중력도 좋아지고 현장성(애가 자꾸 어디 딴데가있는 것같은 느낌이 드는데, 반응이 즉각적으로 잘 옵니다. 물론 말을 잘듣는건 아니지만요)도 현저히 좋아졌습니다. 같이 있기가 수월해지고 형제들이랑 싸우는일도 줄어들었습니다. 코로나로 락다운중이라 다들 매우 민감한 시기였거든요.

자폐스펙트럼으로 특수반에 다니고 있는 13세 남아에도 30mg/day 복용 권하고 난 이후에 보호자분이 집중력이 좋아진것 같다고 하셔서 동일하게 pureencapsulation 제품으로 바꾸고 지금은 글루타치온도 같이 복용중입니다. 

틱 장애에서는 좀더 드라마틱하게 관찰되는 경우가 있는데, 30mg/day 먹고 일주일만에 틱 증상 없어졌다고 하시더라고요. 이 친구들 모두 40-50kg 정도 되고 용량은 논문에 나온 용량에 못미치게 시작했는데 어느정도 반응이 있었습니다. 

한국에서는 글루타치온을 구하기가 어려워서 고민이었는데, 얼마전에 제 사랑 홈쇼핑 페이지를 보다가 피크노제놀이 한국에도 나왔다는 것을 보고 깜짝놀랐습니다. 개별기능인정을 받기가 어려워서 그렇지 받으면 그 다음엔 다른 제품 나오는건 더 쉬울테니 제품이 더 많이 나오길 기대합니다. 아, 근데 기능인정을 갱년기 증상 개선으로 받았더라고요...ㅠㅠㅠ 

셀티바 피크노제놀에 피크노제놀은 60mg포함되어있습니다. 일단 저도 직구하라고 일러놓은 집들에 이거 먼저 사시라고 연락드려놓은 상태입니다. 

에스더몰에서도 포함된 제품이 있습니다. 

참고하시면 좋을것 같아 올려봅니다.