생각주머니

COVID 19가 발발하고 여러나라에서 우후 죽순으로 BCG 예방접종을 보편적으로 하는 나라에서는 감염율이 떨어진다는 논문이 나왔다. 그냥 상식적으로 생각했을때 갑자기 BCG 접종을 운운한다는게 말이 안된다고 생각했다. (나는 무지하다.) 

그때부터 찾아보기 시작한 trained immunity 

마음이 급하신 분들을 위해 먼저 닥터아리가 꼭꼭 씹어본 내용을 설명드리자면 

"BCG 예방접종을 통해 백혈구 내에서 유전자(를 건드리는게 아니라) 외에서 변형이 일어나고(Epigenetic reprogramming), 선천 면역에 영향을 주어 백혈구에서 만들어내는 사이토카인-인터류킨 IL  등이 과생산 (upregulation)되어서 BCG 뿐 아니라 다른 바이러스 감염에 대해서도 저항성이 강해지는 현상"을 말한다. 

많은 논문에서 BCG와 trained immunity를 설명할때 여는 말로, BCG 접종 도입후 결핵으로 인한 사망율 외에도 다른 질병(홍역과 같은 바이러스성 질환)에 의한 사망율도 감소하였다는 언급을  종종 볼 수 있다. (이게 다임) 

접종한 인구에서 사망율이 감소하는 현상을 처음으로 보고한건 스웨덴 의사 칼 나슈른트(?)이다. 그는 출생 1년 동안 BCG접종을 한 그룹이 안한 그룹에 비해 사망율이 3배나 적다는 것을 보고했다. 1931년 Guinea-Bissau는 말라리아 관련된 사망이 감소한 것을 보고했고, 또 급성 하기도 감염을 감소시켰다는 보고를 하였다. 게다가 서아프리카에서 수행된 여러 연구에서는 말라리아, 폐혈증,호흡기감염, 나병을 감소시켰다는 것을 발견하였다. 스페인에서는 14세 이하에서 결핵과 연관없는 호흡기 감염에 의한 입원율을 감소시켰다고 보고하였고, 스웨덴,영국,남아시아, 동남아시아, 인도, 아이티에서도 소아의 사망율을 감소시켰다는 보고가 있다.

(뭔가 글을 쓸수록 경어를 써야할 것 같은 경이로움) 

또 다른 BCG의 놀라운 특성은, 새로운 세균, 바이러스나 종양질환에 대한 재조합 항원을 개발할때, 백신의 표현 벡터로서 사용할 수 있다는 것이다. BCG는 이미 신생아와 어린이, 성인에서 수많은 접종을 통해 안전성이 증명되었고, 게다가 선천면역과 적응 면역 반응을 유발하는 보조제로서의 역할을 할수도 있기 때문이다. (만병통치약인가!) 

TRAINED IMMUNITY AS A CONSEQUENCE OF BCG VACCINATION

Netea 등은 2011년 Cell Host Microbiology 지에 실린 "Trained immunity: a memory for innate host defense"를 통해 trained immunity라는 개념을 제안하였다. 이것은 동종 감염 및 다른 미생물에 의한 감염에서 재감염때 선천 면역에 의해 발생하는 비특이적 면역반응의 증가로 정의한다. 이 종류의 면역은 T 세포와 B세포 반응에 의존하는 특징이 있으며 단핵구, 대식세포, NK 세포에 의해 중재된다. 사람에서는 성인에 대한 BCG접종이  혈중 단핵구에서 "훈련된" 형태가 유발되는데, 이것은 전염증 사이토카인 (proinflammatory cytokines의 생산 능력을 증가시키는 특징을 지닌다. 그리고 이것으로 인해 연관되지 않은 병원체, 즉, S. aureus나 C. albicans같은 병원체에 대한 비 특이적 보호효과를 발생시키는 효과를 나타낸다.

Netea et al. (94) were the first to propose the concept of “trained immunity,” which is defined as an increased non-specific response to a secondary infection mediated by the innate immune system, either to the same or different microorganisms (94). This type of immunity is characterized as being independent of T and B cell responses and is mediated by monocytes/macrophages and NK cells (95). In humans, BCG vaccination of adults induces a trained phenotype in circulating monocytes, characterized by an increased capacity to produce proinflammatory cytokines, an effect that has translated to non-specific protection against unrelated pathogens, such as S. aureus and C. albicans (96, 97).  

이런 효과는 접종 3개월 후에도 지속된다. 이것은 앞서 말한 BCG 접종이 생후 1년동안 신생아의 사망율을 감소시킨다는 것의 연장선상에 있다고 할 수 있다. 그렇다! BCG는 전~혀 상관없는 병원체에 대한 비특이적 방어를 유발한다. 

훈련 면역을 유발하는 분자생물학적 기전은 후성 유전적 재프로그램화 epigenetic reprogramming이며, 특히, 히스톤 수정(혹은 변형)을 통해 일어난다. 후성유전적 변형은 환경적 신호에 반응하여 유전자 표현을 조절한다. 면역계에서는 후성적 변성이 세포 분화와 염증, 자가면역질환에 관여한다. 

후천 유전적 변성 epigenic modification에는 DNA modification, 코딩하지 않는 RNA, 히스톤 modification, 크로마틴 리모델링이 있다. 수분 내에 발생하는 히스톤 변성은 acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitylation, sumolyation, ADP ribosylation, deimination과 proline isomerization을 말한다.

=화학적으로 어떤 기가 붙거나 변성이 일어나서 신호가 화학적 변성을 일으킨다는 뜻입니다. (어렵다. ㅠ)

이런 변성은 연결된 유전자의 활성이나 억제와 연관된다. lysine4에 histone 3가 mathylation 되면 (H3K36, H3K79) 전사가 활성화 되고, H3K9와 H4K20에 methylation이 발생하면 유전정보는 전사되지 않는다.

그런데!!

BCG 접종을 하고 나면 말초혈액의 단핵구는 ,tnfα, il6, tlr4 유전자의 프로모터(유전자의 전사-복사를 시작하는것) 와 연관된 H3K4me3의 히스톤 변성이 일어나서, 전염증 사이토카인proinflammatory cytokines의 전사를 활성화 시킨다.  

(=BCG 접종을 하고 나면 사이토카인- 바이러스 보자마자 파괴하는 애들 생산이 증가하게됨)

이 후천 유전 변형은 패턴 인지 수용체의 표현을 상향조절하며, 이것들은 특히 병원체 관련 분자 패턴을 인지하고, 전 염증 사이토카인 유전자의 전사요소들의 접근성을 조절한다. 그리고 이러한 훈련된 단핵구들이 두번째 감염에 노출되었을때 병원체는 패턴 인지 수용체 (PPRs)에 인식되고 사이토카인 생산 증가로 이어진다. 

후천적 유전 리프로그래밍은 다른종류의 세포 대사 경로에 연관되어 단핵구, 대식세포, NK세포의 훈련 면역을 조절하고 발달시키는 역할을 한다. 이 대사에는 glycolsynation, phosphrylation, glutaminolysis와 cholesterol synthesis와 같은 대사가 관여하며, 이 중간 대사물질들은 H3K4me3를 가시켜 tnfa및 il5의 프로모터가 증가하게하여 LPS에서 사이토카인분비되도록 자극한다.

그리고 all-trans retinoic acid(비타민 A의 한종류)는 이 대사과정에서 H3K4me3를 단핵구에서 억제하여 사이토카인이 나오는 것을 억제하는, 관용 생성 면역 (tolerogenic immunity)를 만드는데 연관된다. 

이와 관련된 면역 반응으로 인해 연구자들은 황열 바이러스 감염에 대해 BCG 접종자에서는 더 적은 양의 바이러스를 발견하였다. 이 연구에서는 BCG 접종으로인해 IL-1b에 의해 훈련면역이 유도되었고, 이로인해 H3K4me3는 증가하고 H3K9me3는 감소하는 것을 확인하였다. 

앞서 설명된 genetic reprogrammin은 "기억 유사 선천면역 (memory-like innate immune cells)"을 의미할 수 도 있을 것이다. 이런 맥락에서 BCG 접종후 단핵구와 같은 선천면역 세포에는 일련의 크로마틴변형이 발생할 것이다. 이런 크로마틴 재배열은 "훈련 표현형"을 유도하여 어떤 불특정한 병원체에 노출되더라도 강화된 선천면역 반응을 유발하게 된다. 흥미롭게도, BCG 접종에 의해 유도된 크로마틴 재배열은 골수의 줄기세포 (progenitors)를 reprogram 할수 있고, 이로인해 조혈작용을 자극하고, 매우 다양한 종류의 병원체에 대항하는, 높은 수용력을 지닌 훈련 면역 세포들을 생성한다. 

이 훈련 면역의 특징들은 선천 면역 세포들도 예방접종의 다른 목표가 될수 있음을 말해준다. Khader 등이 리뷰한바에 따르면 M. tuberculosis에 대한 BCG의 접종이 전통적인 적응면역을 생성함과 더불어, 훈련된 조혈모세포들을 직접적으로 생성할 수 있으며, 결과적으로 더 크고 효과적인 면역 반응을 생성함을 설명하였다.