생각주머니

※Disclaimer :  이 글은 M. Mohamed Essa & M. Walid Qoronfleh. ‘Personalized Food Intervention and Therapy for Autism Spectrum Disorder Management.’ 에서 발췌&번역하였고, ASD를 더 잘 알고 이해하기 위한 가족들과 의료진들을 위한 글이므로 상업적인 용도의 사용은 원저자에 의해 법적인 제재를 받을 수 있습니다. 

3. 병태생리

• 병태생리가 완전히 이해되지 않음, 많은 요인이 있을 것으로 생각됨 
• 그중 epigenetics- gene과 환경의 상호작용에 영향이 있을 것으로 
• 일반적으로 ASD는 중추신경발달 특히 신경 연결성에 연관된 부분을 변화시키는 유전자적 요인에 기인한다고 알려져있으며, 이것으로 인해 사회적인 소통 발달과정을 저해하여 제한적인 관심과 반복적인 행동을 유발하게 된다. 
• 특정 유전자 초기 태아발달기간에 “켜”지고(on), 다른 유전자 표현을 원래의 DNA시퀀스에 변화없이 변형시킨다는 후생유전학 이론 epigenetic theory에 의해 이 개념을 설명하고 있다. 

3.1 유전적 요인 

 자폐증의 증상이 이렇게 복잡하고 다양하게 나타나게 되는 것은 여러종류의 개별 유전자 또는 다수의 유전자 조합의 표현이 후생유전적 영향을 받기 때문이다. 이를테면, 유전자 표현에 영향을 미치는 환경적 요인들에 노출됨에 따라 앞서 언급한 다양한 유전자와 조합의  표현에 후생적 변화가 생기기 때문에 개인마다 다양한 임상증상이 나타낼 수 있게 된다는 것이다. 

자폐증은 polygenic variants, single-nucleotide variants, copy-number variants와 드문 유전적 variants와 또한 연관되어있다. 자폐증 발달에 유전적 영향이 확실하다고 할 수 있는 근거로는 성별에 따른 발생율 차이, 형제자매간 발생율 증가, 일란성 쌍둥이에서의 concodance 와 가까운 친척일 수록 위험성이 증가한다는 것을 들수 있다. 

Sandin 등은 2014년에 대규모 인구 기반 연구에서 20세까지 자폐증의 축적 위험도가, 일란성 쌍둥이에서는 약 59%였으며, 형제자매와 이란성 쌍둥이에서는 13%, 모친이 동일한 형제의 경우 9%,부친이 동일한 형제의 경우 7%, 사촌간에는 3%

가 된다고 보고하였다. 남성의 비율이 더 높다는 것이 x유전자 연관 유전임을 시사하기도 하지만, 많은 연구에서, 다수의 가정에서 남성에서 남성으로 유전되는 경우가 있다는 것을 감안하면, x 유전자 연관 유전만이 유전의 방식이 아님을 보여주고 있다.  또한 자폐증 환자의 형제자매들의 유병율이, 일반 인구에서의 유병율 보다는 높지만, 단일 유전자 질환에서 예측되는 것보다는 매우 낮다는 것을 알 수 있다. 

임상적 형태와 특정 유전자 프로필 사이에 관계에 대한 연구가 계속 진행중이다. linkage연구와 whole-exome sequencing에 대한 연구로 인해 ASD의 소인이 될만한 다양한 유전적 변형이 밝혀졌다.  ASD의 유전체에 관련해서는 다른 장에서 자세히 다루기로한다. 한편,  신경이미지, 전기생리학, 자폐 환자의 사후부검과 같은 신경생물학적인 연구들은 뇌의 이상, 특히 비전형적인 신경 연결성이 자폐 스펙트럼 발달에 매우 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 거기에 더해, 자폐 스펙트럼 어린이들은 유아기동안 머리의 크기가 증가되고 전체적인 뇌의 크기가 커져있을 수 있다고 한다. 

자폐증이 없는 사람에 비교하여, 자폐증이 있는 개인의 경우 전체적 혹은 특정 부위의 회색질과 백질의 부피와, 화학물질의 농도, 신경 연결망, 회와 구의 해부학적구조, 뇌의 편측화, 피질의 구조와 구성이 다르다. 또한, 피질의 변화는 태아 발달기에 비정상적인 신경 분화에서 기인하는 것으로 여겨진다. 일반인과 비교하였을때 사회적인 상호작용 (표정, 눈 마주침, 대화)와 사회적, 비사회적 보상에 대한 정보를 다루기 위해 신경 연결성, 인지 접근방식, 특정 뇌의 부위를 비특이적이고 독특한 방식으로 사용한다.  

이 책의 2장은 자폐증의 유전과 진단에 대해 소개할것이다. 유전적 변형은 염색체 이상, 유전변이,전사 후생 유전학과 noncoding RNA에 대해 다룰 것이다. 

3.2 환경적 요인 

아래와 같은 다양한 유전적인 요소와 요인들이 자폐증에 연관 되어있는 것으로 알려져있다. 

1. 부모의 나이
2. 태아기에 노출
3. 주산기 위험요인
4. 모체의 약물 복용
5. 담배와 알코올 사용
6. 예방접종
7. 영양
8. 독성 물질에 대한 노출 
9. 사회경제적 지위
10. 장내 세균 불균형 

              의심의 여지 없이 유전과 환경적 요인 모두 자폐증에 영향을 끼친다.

1. 고령의 부모

아버지와 어머니 모두의 나이가 자폐증이 있는 아이의 위험을 증가시켰다. 이런 연관성은 주로 아버지에서 더 발생하며, 신생 자연 돌연변이 (de novo spontaneous mutation)과 정자내에서 DNA 메틸화 의 변화 ,고령의 부모에서의 genetic imprinting의 변화의 위험도를 증폭시키는데 기여하는 것으로 보인다. 

1. 태내 환경 

성호르몬 변화, 모체의 비만, 당뇨, 고혈압, 감염 (풍진, 거대세포바이러스, 인플루엔자), 인공수정 시술(IVF)로 인한 임신, 면역 활동, 임신중 초음파까지도 자폐의 위험성을 높이는데 기여할 수 있다.

풍진과 거대세포 바이러스와 같은 바이러스의 선천 감염은 뇌의 석회화, 소뇌증, 자폐증과 연관이 되어있는 것으로 알려져있고 뇌의 발달을 저해할 수 있다. 지카바이러스가 유행을 하는 지역에서 소뇌증, 뇌 구조이상, 신경학적 변화를 가진 신생아들의 출생이 늘어남에따라, 이 과정을 더 잘 이해하기 위한 연구들이 시행되었다. 모체의 면역시스템은 직접적으로 태아의 중추신경에 영향을 미치며 임신중의 합병증은 신경발달 장애와 연관이 있는 것으로 나타났다. 지카바이러스역시 신경 면역학적 관점에서 자폐의 위험요인으로 보인다. 

    (3) 주산기 위험요인  

 미숙아 태생, 수술 분만, 저출생아, 출생당시 낮은 아프가점수, 저산소증과 같은 위험요인은 자폐의 위험을 증가시키는 역할 을 할 수 있다. 

    (4)모체의 약물 복용 

    임신중 어머니의 약물복용은 자녀의 자폐증 발달과 연관이 있다. 큰 규모의 systemic review 연구와 메타분석에서 valproic acid가 자폐의 위험을 증가시킨다고 보고하였다. 다른 연구에서는 산전의 SSRI의 복용은 자폐의 위험이 증가하는 것과 관계가 없다는 것을 보였다. 임신중 모체의 약물복용에 대해서는 다른 장에서 자세히 다루도록 한다. 

(5) 흡연, 음주 

담배와 술은 자폐, ADHD를 비롯한 신경학적, 정신적, 신경발달적 장애와 연관성이 어느정도 입증된 물질이다. 그러나 이것은 자폐증과 같은 형태로 발현되지 않는다. 반면, 흡연은 ID를 동반한 자폐의 위험도를 증가시키는 것으로 드러났다. 두개의 메타분석 연구에서 사회경제적지위와 부모의 정신과적 과거력의 영향력을 모두 배재하였을때, 흡연이 자폐의 위험을 증가시킨다는 것을 밝히지 못하였다.

(6) 예방접종

 백신과 자폐와의 관계에 대한 연구가 진행되었다. 특정 접종 ( 풍진, 홍역, 볼거리 MMR)과 보존제(치메로살)이 자폐를 유발시킬 수 있다고 여겨졌다. 그러나 전향적 연구에서 이러한 자폐증의 증상은 종종 생후 1년에 발생하며, MMR을 맞기 이전에도 발생하여, 접종과의 연관성이 없음을 보여주었다. 게다가 역학적인 증거또한 접종과 자폐와의 연관성이 없음을 뒷받침해주고 있다. 

(7) 모체의 영양상태 

어머니의 임신기간중 필수 영양소의 부족이 자폐증을 증가시키는 것 뿐 아니라, 아이의 건강에 부정적인 영향을 끼친다. 이런 결과로 임신간 짧은 기간을 둔 경우 자폐의 위험이 증가한다. 이 책은 모두 특벽한 음식과 영양의 질에 대해 논의할 것이다. 

Mazahery등과  Magusson등이 2016년 보고한 바에 따르면, 초기 발달단계에서 비타민 D의 부족은 다른 위험요인과 결합하여, 자폐의 위험을 증가시킨다. 비타민 D는 자폐가 진단된 환자에서 증상을 개선시키기위한 예방적 조치로서 사용되고 있다. 거기에 더해 Demargquoy등은 2019년도에 자폐증과 카르니틴 결핍이 연관되어있음을 밝혔고, 이것으로 L-carnitine의 식품 보충제가 이 환자들에게 도움을 줄 수 있게되었다. 

Schmidte 등은 2014년 모체의 빈혈과 적은 철분섭취가 자폐의 위험요인이 있는 경우, 그것을 2배로 증가시킬 수 있다고 하였다. 또한,철분섭취를 적게하는 것과 산모의 고령, 대사의 상태와 연관되어 있음을 보여주었다. 이런 요인들이 통합되어 자폐의 발생률을 5배나 증가시킨다는 것을 보여주었다. 모체의 아연과 구리 결핍 역시 전체 자폐발생 위험을 증가 시킬 수 있다.

(8) 환경오염과 독성물질에 대한 노출 

23개의 연구에 대한 systematic review와 메타분석에서는 PM10과 PM2.5의 농도에따라, 후향적으로 자폐의 위험이 2배까지 증가하였다. 자폐환자에서, 안티몬, 비소, 카드뮴, 납, 망간, 수은,니켈, 은, 탈륨과 같은 중금속의 체액(혈액,혈장,적혈구,모발,소변등)내의 농도간의 관계에 대해 systematic review와 메타분석을 한 연구에서는 혈액에서 수은과 납의 농도가 높았고, 모발에서는 안티몬, 카드뮴, 납 그리고 수은의 농도가 높았다. 

여러 연구에서 제초제 역시 자폐증 발생과 유의미한 상관관계를 보이고 있다. 이러한 영향은 임신 1-7주와 생후 4-12주에 노출되었을때 가장 컸다. 또 다른 연구에서는 자폐증 발생의 위험이 임신중 유기인산염에 노출되었을때 60%정도 증가한다고 보고하였다. 이것은 임신 3분기에 노출되었을때 2배였고, 임신 2분기에 chlorphyrifos에 노출되었을때 3배였다. hyrethroid 살충제에 착상직전 혹은 임신 삼분기에 노출되는 경우 자폐와 발달지연이 약 2배 정도 증가하였다. 

플라스틱 생산에 주로 사용되는 프탈레이트와 비스페놀과 같은 비잔류성 유기 오염물질과 자폐증과의 관계에 대한 연구가 있다. 프탈레이트는 자폐증 발생과 연관이 있는 것으로 밝혀졌으나, 비스페놀에 대해서는 아직 논란이 많다. 또한, 잔류성 유기오염물질인 DDT, PCBs, PBDEs와 같은 세가지 주요 물질의 자폐증과의 관련성에 대한 연구도 있었다. 제초제인 DDT는 IQ,기억능력과 같은 인지기능과 hypothalamus의 유전자 표현에 부정적인 영향을 미쳤다. PCBs는 자폐증에 준하는 여러가지 지능, 운동, 구음행동 발생에 영향을 미치고, PBDEs 역시 신경발달에 부정적인 영향을 미친다. 그러나 후자의 발견은 다른 연구에서는 반복되어 관찰되지 않았다. 

(9) 사회경제적지위(SES) 

사회경제적 지위와 자폐증과의 관계에 대한 연구는 아직 결론이 나지 않았다. 그러나 미국의 많은 연구에서 사회경제적 지위가 낮은경우, 특히 집안의 수입과 부모의 교육수준이 낮은 것이 자폐증의 발달과 유의미한 연관이 있음을 보고하였다. 반면 유럽지역과 다른 나라들에서는 사회경제적지위와 자폐증 사이에 반대 관계가 있거나, 아무 상관관계가 없다는 보고도 있다. 예를들어 스웨덴과 프랑스 일본에서는 SES가 낮은경우 자폐증이 증가하는 것으로 보고되었으나, 덴마크와 영국에서는 연관관계를 밝히지 못하였다. 최근 중국의 한 연구에서는  SES가 중간, 상위인경우에 낮은 경우보다 자폐증이 덜 걸리는 것으로 보인다. 사회경제적 지위에서 유리하지 못한 가정에 있는 아이는 특히, 수입과 교육 면에서, 자폐증의 위험이 증가한다. 

(10) 장내 세균 

장내 미세균의 균형과 그것의 대사산물이 자폐증 증상 발달에 영향을 미친다는 것은 최근 새롭게 조명되고 있는 연구분야이다. 자폐증 동물모델에서 장내세균 불균형과 임상증상들이 자폐증 환자에서 보고된 것과 비슷하게, 행동 변화, 위장관 이상,면역학적 변화와 같은 것들이 나타난다. 더불어 장내세균은 자폐아들에게 독특한 방식으로 영향을 미친다. 그러므로 특정 균주가 많고 적음에 따라 장의 기능이 변하고 신경-면역 상호작용에 영향을 미치며 행동에 변화를 야기하게 된다. 

특정 환경에 노출되는 것의 영향은 타이밍과 노출기간, 독소의 양, 작용기전, 중추신경계로의 오염가능과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 

2011년 Gardener는 40개의 다양한연구의 메타분석을 통해 자폐증의 주산기 위험요인을 연구하였고, 자폐증의 원인에 대한 작은 힌트만을 얻게 되었다. 그러나 어떤 것들은 너무 광범위한 조건들이었는데 그것은 잘못된 태위, 탯줄문제, 태아 곤란증, 출생 손상, 다태아출산, 모체의 출혈, 여름출생, 저체중 출산 부당경량아, 선천적 기형, 낮은 5분 아프가점수 수유 곤란, 태변흡인, 신생아빈혈, 혈액형 부적합,황달과 같은 것들이었으며 이 모든 것들이 자폐증 발생의 위험과 연관되어있었다. 뒤 이은

다른 메타분석 연구에서는 미숙아에서 자폐증의 위험이 증가하는 것을 보고하였다. 뒤이은 관칠연구에서 역시 모체의 건강상태 (당뇨, 비만, 고혈압, 자간전증)가 자폐증을 증가시키는 요인이 될 수 있다고 보고하였다. 더 많은 연구들이 자폐증을 예방하기 위한 전략으로서의 위험요인을 밝히기 위해 필요하다.