생각주머니

오늘 살펴볼 논문은 5월초에 Transfusion and Apheresis Science지에 기고 된 논문으로서 이쯤되면 누군가 이런글 하나 거하게 써줘야할 것 같지 않을까 싶어서 찾아보던중 얻게 된 글이다. 

최근 NEJM의 코로나19섹션을 보면 기가막힌다. 젊은 사람에서 뇌경색이 왔다는둥, 심근경색이 왔다는둥, 혈관염이 왔다는둥 심지어 며칠전에는 소아에서 가와사키병이 생겼다는 뉴스가 나왔다. 가와사키병은 한,중,일 이 삼국에서야 흔히 볼수 있는 일과성 자가면역 질환이지만, 그 동네만 벗어나도 그게 무슨병인지 진단하는데만 한참 걸리는 경우가 많아서 고생을 엄청 하는 병이다. (예전에 보던 환자중에 뉴질랜드에 살던 집이 있었는데, 가와사키 걸려서 면역글로블린 맞는데만 10일 넘게 걸렸다고 한다. 여기서도 의심이 되더라도 일단 5일 열나는거 다 기다리고, 피검사도 다하고 그러고 나서 준다고 한다. ) 일단, 발생한 지역에서는 생소할수도 있겠다.  

먼저 논문으로 들어가보면 . 첫번째로 논문에서는 SARS-CoV-2가 일으키는 질병을 나열한다. 

1. Introduction

가벼운 증상에서부터 생명을 위협하는 증상까지 아주 다양한 증상이 있다. 물론 감기나 장염같은 증상도 있다. 그러나 저자들은 지혈시스템의 활성화가 심각한 합병증을 가지는 사람들에게서 흔히 발생한다고 설명한다. DIC 파종성 혈관 내 응고는 말할 것도 없고, 폐색전증이나, 다발성 장기부전으로 기인하기도 한다. 물론 이와같은 현상은 어떤 질병에서든 폐혈증이 심하게 오는 사람에게서 발생하는 현상이다. 

D-dimer 역시 코로나 19환자에서 예후를 예측하는 예후인자가 되기도 하였다. 

많은 사람들에서는 인체에서 코로나 바이러스에 항체가 충분히 발생하는 시기인 1-2주 후에 강력한 염증반응이 발생하는 것을 관찰할 수 있다. 이것은 흔히 "사이토카인 스톰"으로 불리우는 현상이다. 

새로운 치료법으로 이런 사이토카인을 조절하는 방법이 제시되는 것도 그때문이고, 기전질환이 있는 환자에서 결과가 더 안좋은 이유도 그때문이다. 

그러나 합병증은 젊은 사람에서 기저 질환 없이도 발생할 수도 있다. 

2. Disease development 

SARS-CoV-2는 인간 세포에 Angiotensin Converting Enzyme-2를 통해 들어간다. 혈압약 먹는 아저씨가 헛기침하면 ACE 인히비터의 그 ACE가 이렇게 세상 모든 문서에 많이 등장하는 날이 올줄 몰랐다. 

ACE2는 세포 막을 구성하는 단백질로서, 레닌(그 레닌 아님)- 안지오텐신-알도스테론 시스템과 혈압을 조절하는 주요한 인자다.

간에서 안지오텐시노겐이 나오면 콩팥에서 나오는 레닌이 혈압을 인지하여 분비양이 조절되고, 안지오텐시노겐이 레닌에 의해 안지오텐신 I으로 변환, 그리고 다시 II로 변환되는데 이 과정에 ACE 안지오텐신 컨버팅 엔자임이 관여하는 것이다. 안지오텐신 II는 보시다시피 알도스테론도 만들고, 혈압도 올리고, 밤에 ADH나오게 해서 이불에 오줌도 안싸게 해주고 몸에 Na+흡수 증가시키고 하는 물질이다. 근데 이게 너무 과도해지면, 혈압도 올라가고 그것때문에 혈관에 변형도 오게 되므로 그걸 막기위해 일부 질환의 환자에서 (고혈압, 당뇨, 기타 심장질환) ACEi, 혹은 ARB라는 약을 사용한다. 

 ACE2 is highly distributed in lungs (epithelial alveolar cells), but also in some other tissues such as the small intestine, pancreas, heart, liver and brain. Both ACE and ACE-2 soluble forms can be present in blood circulation at low concentrations (<10ng/mL for ACE-2 in normals). 

그런데 이 중요한 ACE2가 폐에 많고 다른 장기에도 존재하는데 그곳이 소장, 췌장, 심장,간과 뇌이다. 그리고 ACE와 ACE-2는 용해성 물질로 혈류내에도 낮은 농도로 존재하게 된다. ACE/ACE-2의 비율은 RAAS의 균형을 맞추는데 중요한 기전을 담당하며 일부 고혈압,비만, 심혈관질환이나 당뇨같은 병에서는 그 비율에 이상이 발생한다. ACE-2에 SARS-CoV-2 결합하는 방식으로 RAAS에 기능 이상이 발생하고 이것이 질병 경과에 영향을 줄것으로 생각하고 있다. 

3. Role of ACE-2 in viral infection

코로나 바이러스에는TMPRSS2 gene이 있으며, 이 유전정보에 의해,  S단백질이 준비되어, ACE-2에 결합한다.   S단백질은 2개의 하부 단위로 이루어져있는데 S1은 ACE-2와 결합하고, S2는 세포내로 바이러스가 들어가는 것을 도와준다. ACE-2 단백질은 세포 표면에 있으면서, 세포벽을 통과하는 단백질로서,  S 단백질과 결합체를 형성함으로서 세포에 바이러스가 더 많이 붙을 수 있도록 도와주면서, 세포내로 유입되는 것도 증가시킨다. 

혈중의 유리 ACE-2는 소량이지만 바이러스나 S 단백질과 결합된 상태로 혈관내에 흐르며, 이것이 어떤 환자에서는 발견되기도 한다.  

앞서 언급했던 바와같이 이와 같은 기전은. RAAS에 영향을 미쳐 환자의 질환 경과에 영향을 미친다. ACE-2/ACE 의 비율은 질환의 좋은 지표가 되기도 한다. 최근연구에서는 이 단백질의 다형성이 질환과 합병증에 영향을 미친다는 것을 보고하였다.

4.  Activation of hemostasis system 

코로나 19 감염에서 안좋은 경과를 거치는 사람들은 대부분 DIC 파종성 혈관내 응고를 겪게된다. 혈관내 내피 세포를 상하게 하고, 다발성 장기부전을 유발하고 결국 사망에 이르게 한다. 

저자들은 이와같은 혈액 응고 시스템이 활성화 되는데 있어서 ACE-2 와 SARS-CoV-2의 결합으로 인한 RAAS dysfunction이 DIC를 유발하는데 큰 역할을 할 것이라고 설명한다. 

5. Immune response

위에 언급했던 바와 마찬가지로 바이러스가 세포 내로 들어가기위해서 바이러스는.S 단백질을 생성하고 이것은  세포 표면에 있는.  ACE-2에 결합한다. 혈중에 낮은 농도로 존재하는 유리   ACE-2 역시  S1 단백질 혹은 바이러스와 결합하게 된다. 이때, 바이러스에서 나오는 S1과 다른 단백물질들에 대한 항체가 검출된다. 이 항체가 검출되면서 동시에 바이러스가  PCR 에서 양성으로 보고되기도 하고, 조금 더 있다가 검출되기도 한다. 증상이 발생한지 1-2주 후부터는 여러 세대의 다양한 종류의  IgM과 IgG가 검출되고, 2주후부터는 IgM은 감소, IgG는 증가하거나 평형을 이루는 형태를 갖추게 된다. 이러한 항체가 형성되었다는 것은 감염을 조절하거나, 되돌리거나, 멈춘다는 것을 의미한다. 그러나 놀랍게도 가장 높은 농도의 항체를 가졌을때 환자는 가장 심각한 상태이다. 

6. Hypothesis on the induction of an auto-immune complication

 ACE-2와 바이러스의 S단백질의 강력한 결합불질의 형성은 처음엔 바이러스를 공격하는 것이 었지만, 이후 에피토프(항원결정기: 어떤것을 적으로 구분할 것인지 결정하는 가장 특징적인 부분)가 퍼짐에 따라  결합된 자기구성요소 (self component: 바이러스 와 결합된 형태이나 원래 숙주세포의 요소였던것)까지 그 공격 목표가 바뀌게 되면서, 항체 생성과 지연 자가 면역반응을 생성하는 기초적인 토대가된다. 

그러면서 ACE-2에대한 항체가 형성되고 궁국적으로 세포내에 이와 비슷한 단백질이나 ACE-2와 결합된 단백질에 모두 항체를 만들 수 있다. 그리하여 저자들은 자가 면역반응이 처음엔 바이러스 반응에 대한 면역반응이었다가 이후 ACE-2에 대한 항체를 형성하고 이후에는 ACE-2를 가지고 있는 면역 체계를 공격한다고 가정하였다. ( 폐와 다른 장기에 엄청 많음) 

이러한 지연 면역반응은 사이토카인 스톰과 조직 손상 및 파괴를 유발한다. 이것은 또한 hypercoabulability를 넘어서는 지혈 시스템을 활성화시키고, 역시 조직을 파괴하고 인체의 고혈압과 일반적 방어시스템을 붕괴시킨다. 이 지점에서 저자들은 ACE-2와 S단백질 혹은  S1 서브유닛이나 다른 바이러스 단백질 혹은 세포 단백질간의 상호작용이 ACE-2를 구조적으로 변형시키는지 혹은 다른 에피토프를 만드는것인지에 대해서는 알지 못한다고 설명한다. 아마도 이런 구조적 변형이 발생한다면 자가면역성과 면역반응이 일어나는 것에 대해 더 잘 이해할 수 있을 것이라고 저자들은 설명하고 있다. 

그 뒤에 한장정도 더 있으나, 계속 같은 내용 반복이라 생략 

궁금증 : 코로나 바이러스 감염에서 폭풍적인 면역반응과, 지연 자가 면역성 등이 발생하는 것은 왜?

답 : 우리몸에 세포에 ACE-2라는 단백질이 있는데 이것은 혈압 및 다른 중요한 면역과 생체 기능을 담당하는 RAAS 에서 중요한 역할을 한다. 그런데 이 단백질을 이용해서 코로나바이러스가 몸으로 들어감. 이 과정에서 ACE-2(우리편)과 S 단백질( 나쁜놈)이 결합을 하게 된다. 1-2주 지나서 이 바이러스에 대한 항체가 몸에서 생성되는데, 항체가 결합체를 인식하기 때문에 우리편과 나쁜놈을 구분하지 못하게 되고, 결국 우리편까지 공격하게 되어 폭풍의 면역반응 (사이토카인 스톰)과  지연 자가면역성이 생긴다는 것이 저자들의 설명

이 답이 중요한 이유는 최근 바이러스 감염 자체로는 큰 건강상의 무리가 없던 소아연령에서 지연성으로 자가면역질환이 발생하게 되는 것으로 큰 이슈가 되었기 떄문이다. 이미 젊은 연령에서도 심장, 뇌, 중추신경, 말초신경계로 합병증이 (말도 안되게) 발생한다는 보고가 이어지고 있다. 2004년 사스 때도 사스 감염과 어린이 연령에서의  알레르기성 혈관염 ( HPS. 허녹슐렌 자반증, IgA 매게로 발생하는 혈관염으로 소아에서 양성 일과성 자가면역질환으로 발생하는 병이다.)과 가와사키병 ( 원인 불명, 소아에서 발생하는 전신 중간크기 혈관염으로서, 심장의 관상동맥을 침범하여 치료를 잘 하지 않으면 사망에까지 이르는 병. 90년대 면역글로블린 치료로 합병증 크게 감소하였으나, 잘 못본사람은 진단을 하기가 어렵다는 단점이 있다.)이 유의미하게 증가했다는 보고가 있었다.